北京时间9月2日，2020年美国网球公开赛展开次日争夺。在女单首轮对决中，3号种子小威廉姆斯经过两盘激战以7-5/6-3淘汰同胞克里斯蒂-安，将美网首轮不败战绩改写为20-0。此役过后，她的美网胜场数达到102场，超越埃弗特（101场）独居公开赛年代第一位。此外，2号种子肯宁和10号种子穆古鲁扎亦两盘过关，前者6-2/6-2完胜维克梅耶尔，后者6-4/6-4击败日比野菜绪。
小威在美网前打了五场比赛，3胜2负。她的对手克里斯蒂-安世界排名第96位，去年美网以黑马之姿闯入第四轮。两人此前未有过交手。比赛开始后，小威略显慢热，0-2落后。不过六届赛会冠军很快调整状态，连下3局，夺回先发优势。在对手必保的第12局，小威40-15拿到两个盘点，顺利兑现，7-5拔得头筹。
第二盘开局和首盘类似，小威又面临0-2落后的局面。但她随后打出一波连下5局的攻势。第9局为小威的发球胜赛局，她把握住第二个赛点机会，6-3锁定胜利。全场，小威发出13记ace，28个制胜分。她第二轮对手是加斯帕艳，后者6-3/6-7（0）/6-0战胜普伊格。
澳网冠军肯宁与维克梅耶尔此前有过一次交手，当时前者世界排名还在百位开外，维克梅耶尔两盘获胜。本场对决，肯宁上来就2-0领先。第4局挽救破发点保发后，肯宁紧接着二度破发，领先优势进一步扩大，发球胜盘局，她直落四分拿下，6-2拿下第一盘。次盘走势相似，2-0领先的肯宁在第5局二度破发，又是一个6-2，她顺利过关，晋级次轮。肯宁下场将对阵加拿大的费尔南德斯，后者6-4/7-5淘汰前赛会亚军兹沃娜列娃。
由于脚踝有伤，穆古鲁扎退出了此前的辛辛那提赛。她与日比野菜绪曾有过两次交手，都是轻松获胜。不过本场对决，先破发的是日本姑娘，穆古鲁扎一度1-4落后。关键时刻，穆古鲁扎提升状态，连续破发得手，连拿5局，6-4逆转拿下首盘。次盘，穆古鲁扎继续掌控主动，2-0开局。她将优势保持到了最后，6-4锁定胜利。穆古鲁扎下一个对手是皮隆科娃，皮隆科娃6-2/6-3战胜萨姆索诺娃晋级。
